Fingolimod Teriflunomid Fampridin Cladribin

Patientenfreundliche Therapien in Sicht

Von Bettina Wick-Urban

Bislang sind Beta-Interferone und Glatiramer (Copaxone^®) bei der Behandlung von Multiple Sklerose (MS) der Standard. Nun befinden sich einige neue Arzneistoffe im späten Stadium der klinischen Entwicklung, deren Ergebnisse aufhorchen lassen. In den nächsten Jahren könnten sie Bewegung in die MS-Therapie bringen.

Fingolimod, Fampridin, Cladribin und Teriflunomid sind vier neue Substanzen, die sich alle in zulassungsrelevanten Phase-III-Studien befinden. Alle vier Substanzen können patientenfreundlich oral gegeben werden. Im Gegensatz dazu müssen die bislang eingesetzten MS-Therapeutika injiziert werden. Unterschiede der neuen Kandidaten zeigen sich unter anderem im Wirkmechanismus.

Wirkstoff kommt aus TCM

Bei Fingolimod (FTY720) handelt es sich um ein synthetisch hergestelltes Derivat von Myriocin. Myriocin ist ein immunsuppressiv wirkendes Stoffwechselprodukt aus Isaria sinclairii, einem Pilz, der in der traditionellen chinesischen Medizin (TCM) verwendet wird. Durch die chemische Veränderung wirkt Fingolimod stärker immunsuppressiv als Myriocin, ist jedoch weniger toxisch.

Fingolimod ist ein Vertreter einer neuen Klasse von Immunsuppressiva, den Sphingosin-1-phosphat-(S1P)-Rezeptoragonisten. Im Körper wird Fingolimod in die aktive, phosphorylierte Form überführt. Diese bindet an S1P-Rezeptoren auf den T-Lymphozyten und verhindert dadurch deren Migration aus den Lymphknoten in die Blutbahn oder auch das zentrale Nervensystem.

Inflammatorische T-Lymphozyten werden als mögliche Auslöser für die Zerstörung der neuronalen Myelinscheiden und damit für die beeinträchtigte neuronale Signalübertragung angesehen. Diese führt zu den MS-typischen Symptomen wie motorische Funktionsstörungen, Beeinträchtigungen des Sehvermögens, Parästhesien, Gangunsicherheiten, Tremor und psychische Symptome wie Depressionen (1).

Fingolimod halbiert Schubrate

Erste Ergebnisse zur Wirksamkeit und Verträglichkeit liegen aus einer placebokontrollierten randomisierten Phase-II-Studie vor. 255 Patienten, die an schubförmig verlaufender MS litten, erhielten 1,25 oder 5 mg Fingolimod oder Placebo für sechs Monate. Der primäre Studienendpunkt war die Gesamtzahl der Läsionen, die mithilfe eines T1-gewichteten Magnetresonanztomogramms (MRT) in monatlichen Abständen detektiert wurden (siehe Kasten). Die durchschnittliche Zahl der Läsionen war bei Patienten, die mit 1,25 (eine Läsion, p < p =" 0,006)" p =" 0,009)" p =" 0,01).">

Nach Beendigung der Studie schloss sich eine 18-monatige Verlängerungsstudie an, die 227 Patienten beendeten. Dabei erhielten diejenigen, die ehemals Placebo einnahmen, ebenfalls Fingolimod. Zwischen Monat 15 und 24 wurden alle Patienten auf die niedrigere Fingolimod-Dosis umgestellt. Ärzte und Patienten waren während der Verlängerungsstudie weiterhin verblindet. Die jährliche Schubrate für die Gesamtdauer der Studie sank auf 0,20 bei Patienten, die kontinuierlich Fingolimod erhalten hatten, und auf 0,33 bei Patienten, die nach sechsmonatiger Placebobehandlung auf Fingolimod umgestellt wurden. Das MRT nach 24 Monaten wies bei 84 Prozent der Fingolimod- und 85 Prozent der Placebo-Fingolimod-Gruppe keine Läsionen auf.

Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen waren eine Entzündung der Nase und des Rachens, Influenza, Kurzatmigkeit, Kopfschmerzen, Durchfall und Übelkeit. Unter Fingolimod wiesen mehr Patienten erhöhte Alaninaminotransferase-Werte auf als unter Placebo (10 bis 12 versus 1 Prozent). Zudem wurde eine initiale Verringerung der Herzfrequenz und des forcierten Exspirationsvolumen in der ersten Sekunde beobachtet. Auch Blutdruckerhöhungen, vor allem zu Beginn, traten auf (2, 3).

Zulassung 2009 möglich

Aufgrund der positiven Daten der Phase-II-Studie hat Novartis 2006 drei Phase-III-Studien initiiert. In allen drei Studien wird die niedrigere Dosis (1,25 mg) getestet, bei der in der Phase II weniger Infektionen der oberen Atemwege aufgetreten waren. Darüber hinaus wird die Wirksamkeit einer noch niedrigeren Dosis (0,5 mg) evaluiert. Im Januar wurde mit der Rekrutierung für die in Europa, Kanada und Australien durchgeführte FREEDOMS-Studie begonnen. In dieser Studie sollen 1250 MS-Patienten, die an der schubweise mit Remissionen verlaufenden Form leiden, über zwei Jahre mit Fingolimod oder Placebo behandelt werden. Der primäre Studienendpunkt ist die jährliche Schubrate.

Unter dem gleichen Studienprotokoll werden seit Juni 2006 in den USA 960 Frauen mit schubförmiger MS rekrutiert. Bei TRANSFORMS handelt es sich um eine Studie, bei der die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Fingolimod mit Interferon-beta 1a verglichen wird. In die zwölfmonatigen, multinationalen Studie werden 1275 Patienten mit schubförmiger MS eingeschlossen, die einmal täglich Fingolimod oral oder einmal wöchentlich 30 µg Interferon-beta 1a injiziert erhalten (5). Sollten die Studien ähnlich positive Ergebnisse zeigen, wäre eine Zulassung 2009 möglich.

Alte Substanz neu getestet

Während es sich bei Fingolimod um eine neu entwickelte Substanz handelt, ist Fampridin oder 4-Aminopyridin ein Wirkstoff, der bereits in den 1990er-Jahren klinisch getestet wurde. Die Weiterentwicklung wurde damals gestoppt, da Fampridin keine ausreichende Wirksamkeit zeigte bei einem gleichzeitig engen therapeutischen Fenster. Nun hat die amerikanische Firma Acorda begonnen, eine Darreichungsform mit verzögerter Freisetzung in klinischen Studien zu testen.

Erhöhtes Infektionsrisiko möglich In einem Kommentar im New England Journal of Medicine wiesen Experten auf das möglicherweise erhöhte Infektionsrisiko hin, das von einer immunsuppressiven Substanz wie Fingolimod ausgehen kann. Dabei zogen sie Parallelen zu dem kürzlich in Europa zugelassenen Natalizumab (Tysabri®), das ebenfalls in die Migration der T-Lymphozyten eingreift. Bei dem Antikörper handelt sich um einen α-4-Integrinhemmer, der die Wanderung der T-Lymphozyten aus der Blutbahn in das Gewebe verhindert. Die Substanz wurde in den USA vom Markt genommen und verspätet in Europa zugelassen, nachdem einige seltene Fälle von progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie (PLM) aufgetreten waren. Dabei handelte es sich vermutlich um eine Reaktivierung einer latenten Infektion mit dem Jakob-Creutzfeldt-Virus (JC-Virus), einem Auslöser der PLM. »Ob die Langzeithemmung der Lymphozytenwanderung durch Fingolimod ein ähnliches Risiko mit sich bringt, ist nicht bekannt und erfordert weitere Untersuchungen«, schreiben die Autoren. Weiterhin sollte in den Studien überprüft werden, ob Patienten ein erhöhtes Infektionsrisiko haben. Professor Dr. Ludwig Kappos, der leitende Studienarzt, führte in einer Gegenstellungnahme aus, dass Fingolimod im Gegensatz zu Natalizumab die T-Lymphozytenwanderung nicht völlig unterbindet. Ungefähr 30 Prozent der T-Lymphozyten ändern ihre Verteilung im Körper nicht und diejenigen, die in den Lymphknoten gefangen sind, behalten ihre Funktionsfähigkeit (4).

Bei Fampridin handelt es sich um einen neuronalen Kaliumkanalhemmer, der die elektrische Signalleitung in demyelinisierten Nervenbahnen verstärkt und dadurch bei MS auftretende Symptome wie Muskelschwäche verbessern soll. Durch die Demyelinisierung werden axonale Kaliumkanäle freigelegt, aus denen unkontrolliert Kaliumionen austreten. Dieses führt zu einer verminderten Dauer der Aktionspotenziale mit einer geringeren Amplitude und somit zu einer gehemmten Fortpflanzung der Aktionspotenziale.

Fampridin verbessert Gehen

In einer doppelblinden, 3:1-randomisierten Phase-III-Studie erhielten 301 MS-Patienten zwischen 18 und 70 Jahren zusätzlich zu ihrer Standardmedikation Fampridin oder Placebo über vierzehn Wochen. In die Studie wurden Patienten mit allen Formen von MS eingeschlossen, die eine Beeinträchtigung ihrer Gehfähigkeit aufwiesen. Primärer Studienendpunkt war die Verbesserung der Gehgeschwindigkeit.

MRT und EDSS Zur Diagnose und Verlaufskontrolle der MS und zur Beurteilung von neuen Wirksubstanzen werden verschiedene Verfahren und Tests eingesetzt. Die Magnetresonanztomographie (MRT) und die Expanded Disability Status Scale (EDSS) gehören zu den am häufigsten verwendeten. Bei der MRT-Technik wird ein starkes Magnetfeld angelegt, das die Protonen der Wassermoleküle im Gewebe ausrichtet. Durch Radiowellen wird diese Ausrichtung aufgehoben. Werden die Radiowellen ausgeschaltet, richten die Protonen sich wieder aus (Relaxation) und senden dabei ein Resonanzsignal aus. Hauptsächlich werden sogenannte T1- oder T2-gewichtete Aufnahmen verwendet. Diese erfassen die Relaxationszeit unterschiedlich. Anschließend übersetzt eine Computersoftware die Resonanzsignale in Querschnittsaufnahmen des Gewebewassers. Die Myelinschicht, die die Nervenstränge schützt, besteht aus fetthaltigem, wasserabweisendem Material. Ist diese Schicht wie bei MS beschädigt, befindet sich mehr Wasser um die Nervenbahnen, das auf der MRT-Aufnahme als heller oder dunkler Fleck erscheint. T1-Aufnahmen geben Auskunft über die Krankheitsaktivität, da sie entzündete Areale erfassen, die durch den Zusammenbruch der Blut-Hirn-Schranke hervorgerufen werden. Diese Areale werden als aktive Läsionen bezeichnet, da es sich um neu aufgetretene oder sich vergrößernde Schäden handelt. Bei T1-gewichteten Aufnahmen werden den Patienten Gadolinium-(III)-Verbindungen als Kontrastmittel injiziert, um die Sensitivität zu erhöhen. T2-Aufnahmen ermöglichen zusätzlich eine Beurteilung der Krankheitslast, ausgedrückt durch die Anzahl der Läsionen (8). Mithilfe der EDSS-Skala werden die neurologischen Beeinträchtigungen des Patienten durch die MS-Erkrankung beurteilt. Grundlage der Einschätzung ist eine neurologische Untersuchung des Patienten. Diese schließt die Untersuchung von sieben funktionalen Systemen ein, unter anderem das pyrimidale, zerebrale, sensorische und visuelle System. Weiterhin beurteilt der Arzt den Gang des Patienten und die Notwendigkeit einer Gehhilfe. Auf einer validierten Skala von null (keinerlei Einschränkungen) bis zehn (Tod durch MS) bewertet der Arzt dann die Behinderung des Patienten (15).

Die Studie konnte zeigen, dass signifikant mehr Patienten der Fampridingruppe ihre Gehgeschwindigkeit verbesserten, verglichen mit der Kontrollgruppe (34,8 Prozent versus 8,3 Prozent, p > 0,001). Dieser Effekt, bei dem die Geschwindigkeit auf 25 Fuß (circa 7,7 m) gemessen wird (T-25-FW-Test), hielt über die ganze Studiendauer an. Im Durchschnitt erhöhte sich die Gehgeschwindigkeit um 25 Prozent im Vergleich zu 4,7 Prozent unter Placebo. Auch die Ergebnisse des Patientenfragebogens MSWS-12 (MS Walking Scale-12) mithilfe dessen die Patienten die Einschränkung ihrer Gehfähigkeit in den zurückliegenden zwei Wochen einschätzen sollten, zeigten eine signifikante Verbesserung (p <>

In beiden Studien wurde unter Fampridin dosisabhängig ein erhöhtes Risiko für epileptische Anfälle festgestellt. In der Phase-III-Studie wurde ein schwerwiegender Epilepsieanfall bei einem Patienten beobachtet, der an einer durch eine Harnwegsinfektion verursachten Sepsis litt. Weitere Nebenwirkungen, die vermehrt bei Fampridin auftraten, waren Benommenheit, Schlaflosigkeit, Müdigkeit, Übelkeit, Rückenschmerzen und Gleichgewichtsstörungen. Die Firma Acorda plant nun eine zweite Phase-III-Studie, die die Ergebnisse der ersten bestätigen soll (5, 6, 7).

CLARITY soll Klarheit bringen

Wie Fampridin ist auch Cladribin (2-Chlorodeoxyadenosin) keine neue Substanz. Es handelt sich um ein Purin-Nukleosid-Analogon, das als parenterale Form bereits für die Behandlung von Haarzell-Leukämie zugelassen ist. Die antimetabolitisch wirkende Substanz blockiert die DNA-Synthese und -Reparatur von sich teilenden und ruhenden Lymphozyten und Monozyten. In den T-Lymphozyten, die bei der Pathogenese der MS eine Rolle spielen, wird damit der programmierte Zelltod ausgelöst.

Im April 2005 haben die Firmen Serono und Ivax mit der Patientenrekrutierung für die Phase-III-Studie CLARITY begonnen. In dieser randomisierten Doppelblindstudie werden 1290 Patienten mit schubförmiger MS im Alter von 18 bis 65 Jahren über 96 Wochen behandelt. Dabei erhalten die Patienten 10 mg Cladribin oder Placebo oral an fünf aufeinander folgenden Tagen zwei bis viermal pro Jahr.

Studienendpunkte sind die Reduktion der Schubrate sowie der Erkrankungsprogression anhand der EDSS-Skala (siehe Kasten), die Verminderung der Läsionen im MRT und die Verträglichkeit. Bis Ende 2006 sollten die Studienteilnehmer rekrutiert worden sein, mit den Studienergebnissen ist 2008 zu rechnen (5, 8). Vorangegangene Studien mit parenteralem Cladribin haben einen positiven Effekt auf die Anzahl der entzündlichen Herde im MRT gezeigt (9). Eine 2005 veröffentlichte Studie mit 26 Patienten wies für orales Cladribin ein günstiges Pharmakokinetik- und Sicherheitsprofil auf (10).

Rheumamittel mit Wirksamkeit bei MS

Auch Teriflunomid beziehungsweise die Muttersubstanz Leflunomid (Arava^®) wird bereits in der Arzneimitteltherapie eingesetzt. Teriflunomid ist ein aktiver Metabolit des Rheumamittels Leflunomid, das immunomodulatorisch wirkt. Der genaue Wirkmechanismus ist unbekannt. In experimentellen Studien konnte jedoch gezeigt werden, dass der Inhibitor der Dihydroorotatdehydrogenase unter anderem die Pyrimidinsynthese hemmt und die T-Lymphozytenaktivierung unterbindet (11).

In einer randomisierten doppelblinden Phase-II-Studie wurde die Wirksamkeit bei MS nachgewiesen. 179 Patienten zwischen 18 und 65 Jahren mit schubförmiger oder sekundär progressiver MS erhielten über 36 Wochen einmal täglich 7 oder 14 mg Teriflunomid oder Placebo. Der primäre Studienendpunkt war die Gesamtzahl der aktiven Läsionen im MRT. Weiterhin wurden die Schubfrequenz und das Fortschreiten der Behinderung mithilfe der EDSS-Skala untersucht. Für beide Dosierungen wurde eine signifikant geringere Anzahl von Läsionen im Vergleich zu Placebo nachgewiesen. Während die Patienten unter Placebo im Schnitt 0,5 Läsionen aufwiesen, hatten diejenigen unter der niedrigeren Dosis 0,2 und in der höheren 0,3 Läsionen (p <>

Langzeitwirksamkeit nachgewiesen

147 der Patienten dieser Phase-II-Studie willigten ein, an einer 144-wöchigen Verlängerungsstudie teilzunehmen. Die Patienten der Placebogruppe erhielten randomisiert ebenfalls 7 oder 14 mg Verum pro Tag. Am Ende der Studie war die jährliche Schubrate mit 0,4 pro Jahr in allen Behandlungsgruppen gleich. Bei Patienten, die nach Placebo 7 mg Teriflunomid erhielten, verringerten sich die Läsionen im MRT um 65 Prozent (p = 0,02), bei denen, die stattdessen 14 mg erhielten um 85 Prozent (p = 0,02). Bei Patienten, die kontinuierlich Teriflunomid einnahmen, blieb die Zahl der Läsionen in der Verlängerungsstudie unverändert.

Teriflunomid wurde gut vertragen. Die Zahl der Patienten, die die Studie vorzeitig beendeten, lag unter 10 Prozent (13). Aufgrund der bei Leflunomid beobachteten Nebenwirkungen muss allerdings davon ausgegangen werden, dass der aktive Metabolit Teriflunomid in Studien mit einer größeren Patientenzahl ähnliche hämatotoxische und hepatotoxische unerwünschte Wirkungen zeigt, sowie auch ein erhöhtes Risiko für Infektionen (14).

Hersteller Sanofi-Aventis hat 2004 aufgrund der positiven Ergebnisse eine Phase-III-Studie begonnen. In die Zwei-Jahres-Studie sollen 1080 Patienten, deren MS in Schüben verläuft, eingeschlossen werden. Studienendpunkte sind die Schubfrequenz, die Anzahl der Läsionen im MRT, das Fortschreiten der Behinderung gemäß der EDSS-Skala und die Verträglichkeit von Teriflunomid (5). Mit Ergebnissen kann vermutlich 2008 gerechnet werden.

Patientenfreundlichere Therapien

Sollten die Phase-III-Studien, in denen sich die neuen Substanzen befinden, die vorliegenden Ergebnisse bestätigen, zeichnet sich für das Ende der Dekade ein Umbruch in der MS-Therapie ab. Während der Kaliumkanalblocker Fampridin nur zur symptomatischen Behandlung eingesetzt werden kann, greifen die drei immunmodulatorisch wirkenden Substanzen wie die bislang eingesetzten Therapeutika in den Krankheitsverlauf der MS ein und verzögern die Krankheitsprogression. Die herkömmlichen parenteralen Therapeutika könnten dann durch patientenfreundlichere oral wirksame Arzneistoffe abgelöst werden.

Literatur

1. Chiba, K., Pharmacol Ther 108, 3 (2005) 308-319.
2. Kappos, L., et al., N Engl J Med 355, 11 (2006) 1124-1140.
3. Kappos, L., et al., ANA Annual Meeting 2006, Abstract M 4.
4. Massberg, S., von Andrian , U., N Engl J Med 355, 11 (2006)1088-1091.
5. www.clinicaltrials.gov
6. Hayes, K., CNS Drug Rev 10, 4 (2004) 295-316.
7. Acorda Pressemitteilung 25. September und 8. Dezember 2006.
8. www.nmss.org
9. Rice, G., et al., Neurology 54, (2000)1145-1155.
10. Munafo, A., et al., ECTRIMS 2005, Abstract P 651.
11. Zeyda, M., et al., Arthritis Rheum 52, 9 (2005) 2730-2739.
12. Connor, P., et al., Neurology 66, 6 (2006) 894-900.
13. Connor, P., et al., ECTRIMS 2006, Abstract P 379.
14. Fachinformation Arava^®, Stand Januar 2006.
15. Kurtzke, J., Neurology 33, 11 (1983) 1444-1452.